RNAi是一种基因沉默现象，由小干扰RNA （Small interfering RNA，siRNA）通过RNA诱导沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC）而介导靶mRNA的降解。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。

在RNAi新药开发领域，Alnylam Pharmaceuticals是备受关注的“明星公司”。自从2018年该公司已有3款RNAi疗法获得FDA批准。该公司目前研究的重心之一是通过RNAi疗法靶向中枢神经系统（CNS）疾病领域，靶向淀粉样蛋白前体（APP）mRNA的RNAi疗法是该公司在CNS疾病领域的重点研发项目之一。APP 基因上的突变是造成早发性AD和脑淀粉样血管病（CTA）的原因。此外，大脑中淀粉样蛋白的沉积是AD患者的标志性特征之一。ALN-APP是一款鞘内给药的靶向APP的RNAi疗法，也是首个利用Alnylam的C16-siRNA偶联平台开发的用于CNS递送的临床阶段项目。
 

与Alnylam的商业RNAi疗法一样，AD药物可能需要定期服用。1期试验研究结果显示，20例接受75 mg ALN-APP单剂量治疗的早发性AD患者脑脊液（CSF）中sAPPα和sAPPβ的水平均出现快速和持续性减少，最大降幅分别为84%和90%。单次给药后6个月，患者的sAPPα和sAPPβ水平降低程度分别为55%和65%。令人鼓舞的结果表明，这种药物也许每半年注射一次就能达到显著的治疗效果。
 

在这项20人的研究中，没有患者终止研究，副作用均非常轻微，包括背痛、头晕、头痛和呕吐可能与将药物注入脊髓液所需的腰椎穿刺有关，未见严重不良反应或死亡报告。
 

总部位于马萨诸塞州剑桥市的Alnylam公司在4月份公布了正在进行的I期研究的初步结果，显示在脊髓注射一次最高剂量的RNAi疗法可将早发性AD患者的可溶性淀粉样前体蛋白β（sAPPβ）降低90%之多。

对该药物安全性的真正考验将出现在I期研究的B部分（NCT05231785），预计加拿大、荷兰、英国和美国的研究机构将受试者扩大到60人（包括参加第一部分研究的20人），该部分将测试重复给药，用药频率更高、剂量更大，以进一步探索剂量和了解安全性。
 

Alnylam公司研发管线如下：



总结
 

这项研究是该公司首次测试一种新形式的RNAi疗法，这些数据显示了RNAi疗法敲除CNS致病基因的潜力，而且能够做到快速、稳健和持久。RNAi疗法释放出的巨大的潜力，为攻克很多棘手的疾病提供新思路。此外Alnylam公司在亨廷顿氏病和肌萎缩侧索硬化等疾病上也有项目在陆续开展，期望开拓出RNAi疗法在治疗疾病中的新潜力。